- MỘT SỐ ĐIỂM CẦN LƯU Ý KHI KÊ ĐƠN CO-TRIMOXAZOL
Sulfamethoxazol/trimethoprim (co-trimoxazol) được đưa vào lưu hành từ năm 1968, và hiện vẫn là kháng sinh được sử dụng rộng rãi do giá thành thấp, hiệu quả và quen thuộc với các nhân viên y tế. Đây là kháng sinh thường được kê đơn phổ biến nhất để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu tại Canada. Những chỉ định khác của kháng sinh này gồm có điều trị nhiễm trùng do nấm Pneumocystis jiroveci, ký sinh trùng Toxoplasma gondii, nhiễm khuẩn Stenotrophomonas maltophilia (ví dụ: viêm phổi thở máy muộn) và các nhiễm trùng do tụ cầu vàng kháng methicillin (nhiễm trùng da mô mềm, nhiễm trùng khớp). Ngoài ra, ở những bệnh nhân suy giảm bạch cầu CD4 do nhiễm HIV, việc sử dụng liều thấp co-trimoxazol với mục đích dự phòng P. jiroveci và T. gondii giúp giảm nguy cơ tử vong do nhiễm khuẩn cơ hội. Bài viết này cung cấp một cái nhìn tổng quát các độc tính khác nhau liên quan đến co-trimoxazol và đưa ra một thủ thuật ghi nhớ đơn giản – “NOT RISKY?” – để giúp các nhân viên y tế có thể ghi nhớ các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc này
-N: Neurologic effects – Các ảnh hưởng lên thần kinh. Với đặc điểm dễ dàng đi qua hàng rào máu não, co-trimoxazol đã được ghi nhận có liên quan đến các phản ứng có hại trên thần kinh trong các báo cáo ca. Nhiều ca màng não vô khuẩn (liên quan đến sử dụng liều cao trimethoprim đơn độc hoặc co-trimoxazol) đã được ghi nhận, trong đó, đa số bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh tự miễn hoặc nhiễm HIV. Cơ chế của phản ứng chưa được xác định rõ ràng, tuy nhiên, nhiều khả năng có liên quan đến miễn dịch. Trên lâm sàng, viêm màng não vô khuẩn do thuốc khó phân biệt được với những nguyên nhân khác. Việc chẩn đoán thường dựa trên kết quả xét nghiệm vi sinh âm tính, có mối liên hệ hợp lý với thời điểm bắt đầu sử dụng thuốc, phản ứng cải thiện sau khi ngừng sử dụng thuốc và không ghi nhận các nguyên nhân khác. Các tác dụng không mong muốn hiếm gặp khác lên thần kinh bao gồm rối loạn dáng đi, mê sảng và run tay chân (thường chỉ xuất hiện trong tuần đầu điều trị). Nhìn chung, các phản ứng trên hệ thần kinh xuất hiện trong vòng vài ngày điều trị liên tục và cải thiện sau khi ngừng sử dụng co-trimoxazol.
-O: Decreased oxygen-carrying capacity and other hematologic abnormalities – Giảm khả năng vận chuyển oxy và những bất thường khác trên huyết học Một số báo cáo ca đã ghi nhận sự xuất hiện methemoglobin huyết trên bệnh nhân có sử dụng co-trimoxazol. Methemoglobin máu xảy ra khi có hơn 1% nhân hem tồn tại ở dạng Fe3+ thay vì Fe2+ như bình thường. Methemoglonin không thể vận chuyển oxy, gây thiếu máu chức năng và chứng xanh tím da. Tần suất ghi nhận hội chứng methemoglobin máu đối với sulfamethoxazol ở mức hiếm gặp. Một số rối loạn tạo máu ít gặp nhưng có nguy cơ diễn biến nghiêm trọng đã được ghi nhận sau khi sử dụng co-trimoxazol. Tỷ lệ mắc những rối loạn huyết học nghiêm trọng này chưa rõ ràng, nhưng ước tính có thể lên tới 1,7–5,5/100000 đơn thuốc. Bảng 2 đề cập đến một số cơ chế được mô tả trong các báo cáo ca. Giảm tiểu cầu miễn dịch có thể do sự hình thành kháng thể đối với phức hợp glycoprotein IIb/IIIa trên tiểu cầu, thường xuất hiện trong tuần đầu điều trị và hồi phục khi ngừng sử dụng thuốc. Mặc dù ít gặp ở liều điều trị, trimethoprim có thể ức chế chuyển hoá acid folic làm ức chế tủy xương và thiếu máu hồng cầu khổng lồ phụ thuộc liều. Do đó, bệnh nhân được chỉ định sử dụng liều cao co-trimoxazol trong thời gian dài có thể cần được thực hiện theo dõi định kỳ công thức máu toàn phần. Cuối cùng, tan máu do oxy hóa hiếm khi được ghi nhận trên những bệnh nhân thiếu hụt enzym glucose -6-phosphate dehydrogenase (G6DP). Một số nghiên cứu quan sát quy mô nhỏ đã chỉ ra rằng những bệnh nhân thiếu hụt G6DP không gặp khó khăn với dung nạp thuốc, tuy nhiên, các nhân viên y tế cần nhận thức được nguy cơ tiềm ẩn này.
–T: Toxic epidermal necrolysis and other hypersensitivity reactions – Hoại tử thượng bì nhiễm độc và các phản ứng quá mẫn khác. Phản ứng đặc ứng qua trung gian miễn dịch thường liên quan đến chất chuyển hóa có hoạt tính, kích thích tạo kháng thể đặc hiệu với thuốc hoặc hoạt hóa tế bào lympho T. Các tác dụng không mong muốn thường gặp của co-trimoxazol là các đợt phát ban thông thường và hồng ban nhiễm sắc cố định, xảy ra ở khoảng 3% bệnh nhân nội trú sử dụng thuốc. Hội chứng quá mẫn do thuốc ít xảy ra hơn, đi kèm với bộ ba triệu chứng: sốt, phát ban và các biểu hiện khác trên cơ quan. Các triệu chứng kinh điển khác nhau về biểu hiện và mức độ nghiêm trọng, bao gồm các bất thường về huyết học (thường gặp nhất là giảm hoặc tăng bạch cầu lympho, ít phổ biến hơn là tăng bạch cầu ái toan), viêm gan ứ mật hoặc tổn thương tế bào gan (có thể tiến triển đến suy gan tối cấp), rối loạn chức năng thận (bao gồm viêm thận kẽ cấp tính), hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc có khả năng đe dọa tính mạng. Những phản ứng này thường xuất hiện sau ít nhất 4-5 ngày đối với bệnh nhân chưa từng sử dụng co-trimoxazol trước đó nhưng có thể xảy ra muộn hơn sau vài tuần trên bệnh nhân sử dụng thuốc này kéo dài. Đáng chú ý, triệu chứng sốt có thể khiến bác sĩ nhầm lẫn với biểu hiện của nhiễm trùng, gây trì hoãn quyết định ngừng sử dụng co-trimoxazol trên bệnh nhân.
-R: Reproductive toxicity – Độc tính trên sinh sản Axit folic đóng vai trò quan trọng cho sự phát triển bình thường của thai nhi và nhau thai. Trimethoprim ức chế chọn lọc hơn trên isozym dihydrofolat reductase của vi khuẩn. Ảnh hưởng của thuốc lên enzym người tăng lên do sự gia tăng tốc độ phân chia tế bào ở phụ nữ có thai. Các ảnh hưởng bất lợi của co-trimoxazol trên phụ nữ có thai và trẻ sơ sinh đã được ghi nhận và mô tả rõ ràng. Các nghiên cứu bệnh chứng đã phát hiện mối liên hệ giữa phơi nhiễm với co-trimoxazol trong ba tháng đầu thai kỳ và nguy cơ dị tật bẩm sinh, bao gồm dị tật ống thần kinh, hệ tuần hoàn, nguy cơ hở hàm ếch và bất thường hệ tiết niệu. Mặc dù vậy, việc bổ sung axit folic có thể giúp hạn chế nguy cơ mắc các dị tật nghiêm trọng. Ở những bệnh nhân sử dụng co-trimoxazol trong ba tháng đầu thai kỳ, cần siêu âm cẩn thận khi thai được 18–20 tuần để phát hiện các bất thường. Một nghiên cứu bệnh chứng gần đây đã báo cáo nguy cơ thai nhỏ so với tuổi thai tăng 60% ở những phụ nữ sử dụng co-trimoxazol trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ, so với các thuốc điều trị nhiễm trùng tiết niệu khác. Sulfamethoxazol được khuyến cáo không sử dụng cho phụ nữ có thai từ tuần thứ 32 trở đi do nguy cơ tăng bilirubin máu khi thuốc cạnh tranh liên kết với albumin. Mặc dù không ghi nhận báo cáo ca về độc tính này trong y văn nhưng trong đa số bệnh lý, nên cân nhắc sử dụng kháng sinh thay thế. Nguy cơ mắc methemoglobin huyết khi dùng co-trimoxazol khá thấp, tuy nhiên, nguy cơ có thể gia tăng trên trẻ sơ sinh dưới 6 tuần tuổi có hoạt tính methemoglobin reductase phụ thuộc NADH thấp. Trường hợp có chỉ định lâm sàng ưu tiên, chỉ nên bắt đầu dùng co-trimoxazol cho trẻ từ 4-6 tuần tuổi trở lên. Co-trimoxazol có thể bài tiết vào sữa mẹ, tuy nhiên không ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh khỏe mạnh.
-I: Interactions with other drugs – Tương tác thuốc – thuốc Tương tác thuốc xảy ra khi một loại thuốc làm thay đổi đáp ứng trên lâm sàng của một loại thuốc khác. Bảng 3 tóm tắt một số tương tác thuốc quan trọng liên quan đến co-trimoxazol. Tương tác thuốc liên quan đến hệ thống enzym cytochrom P450 Hệ thống enzym cytochrom P450 có vai trò chuyển hóa nhiều loại thuốc. Trimethoprim ức chế CYP2C8 và sulfamethoxazol ức chế CYP2C9. Do vậy, phối hợp cả hai hoạt chất sulfamethoxazol và trimethoprim có thể gây tích lũy các thuốc chuyển hóa qua CYP2C8 hoặc CYP2C9. Trong đó, hai loại thuốc có tương tác quan trọng liên quan đến co-trimoxazol là thuốc điều trị đái tháo đường đường uống và warfarin. Trong các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống, dẫn chất sulfonylurea (glyburid, gliclazid, glimepirid và glipizid) chuyển hóa qua CYP2C9, repaglinid (dẫn chất meglitinid) chuyển hóa qua CYP2C8. Các nghiên cứu dược động học đã chỉ ra rằng co-trimoxazol làm tăng nồng độ dẫn chất sulfonylurea và repaglinid trong huyết tương, gây tăng tiết insulin dẫn đến hạ đường huyết có triệu chứng. Các báo cáo ca và nghiên cứu quan sát đã ghi nhận tương tác trên lâm sàng cho thấy nguy cơ nhập viện vì hạ đường huyết tăng gấp 4-6 lần khi bổ sung co-trimoxazol vào phác đồ có dẫn chất sulfonylurea. Warfarin cũng có nguy cơ tương tác với co-trimoxazol. Trong 2 đồng phân, S-warfarin có hoạt tính sinh học mạnh hơn khoảng 5 lần R-warfarin và được chuyển hóa bởi CYP450 2C9. Sử dụng đồng thời co-trimoxazol với warfarin làm tăng nồng độ S-warfarin trên hầu hết bệnh nhân. Hai nghiên cứu gần đây cho thấy trên những bệnh nhân dùng warfarin, việc sử dụng đồng thời với co-trimoxazol làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa gấp 2-3 lần so với các loại kháng sinh khác. Tương tác liên quan đến vận chuyển thuốc Trimethoprim ức chế kênh vận chuyển cation hữu cơ và sulfamethoxazol ức chế kênh vận chuyển anion hữu cơ ở thận. Các kênh vận chuyển này giúp thải trừ một số loại thuốc qua thận. Trên các bệnh nhi điều trị với methotrexat, sử dụng đồng thời co-trimoxazol làm giảm 40% thanh thải methotrexat qua thận và do đó làm tăng nguy cơ gặp độc tính của methotrexat (bao gồm thiếu máu bất sản, viêm niêm mạc, nhiễm độc gan và các triệu chứng tiêu hóa). Các báo cáo ca và một nghiên cứu quan sát đã ghi nhận ảnh hưởng kháng folat của trimethoprim cũng góp phần gây ra tương tác này.
-S: Sugar (hypoglycemia) – Hạ đường huyết Ở những bệnh nhân dùng co-trimoxazol, phối hợp với dẫn chất sulfonylurea hoặc repaglinid làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Trên thực tế, do có cấu trúc tương tự với dẫn chất sulfonylurea, sulfamethoxazol có thể trực tiếp gây tăng tiết insulin, đặc biệt ở liều cao và trên bệnh nhân suy thận. Hạ đường huyết thường xuất hiện ngay sau khi bệnh nhân dùng co-trimoxazol. Quá trình hồi phục có thể bị trì hoãn trên bệnh nhân suy thận. Để giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết, nên cân nhắc giảm liều dẫn chất sulfonylurea ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/ phút.
-K: Hyperkalemia and other kidney effects – Tăng kali máu và ảnh hưởng khác trên thận Co-trimoxazol có thể ảnh hưởng đến chức năng thận thông qua nhiều cơ chế, gây tăng kali máu và hạ natri máu cùng các tác dụng phụ khác trên thận. Tăng kali máu Tăng kali máu lần đầu được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị nấm P. jiroveci bằng co-trimoxazol liều cao. Hiện nay, tăng kali máu được coi là nguy cơ tiềm ẩn ngay ở mức liều thông thường. Đây là tác dụng phụ có thể dự đoán được và có khả năng gây tử vong. Trimethoprim có cấu trúc tương tự như thuốc lợi tiểu giữ kali amilorid, gây ức chế đào thải kali ở ống lượn xa. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trên 97 bệnh nhân ngoại trú dùng co-trimoxazol, phần lớn bệnh nhân (81,5%) có tăng nồng độ kali máu, trong đó, 6% bệnh nhân tăng ở ngưỡng > 5,5 mmol/L. Một nghiên cứu quan sát tại bệnh viện ghi nhận tỷ lệ tăng kali máu (nồng độ kali máu > 5,0 mmol/L) vượt quá 20%. Tăng kali máu thường xuất hiện sau vài ngày điều trị. Các yếu tố nguy cơ tăng kali máu khi sử dụng co-trimoxazol bao gồm đái tháo đường, suy thận, tuổi cao, nhiễm HIV/ AIDS, sử dụng trimethoprim liều cao và các thuốc lợi tiểu giữ kali như thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACEi), thuốc ức chế thụ thể angiotensin và spironolacton. Một nghiên cứu bệnh chứng gần đây trên quần thể 439.677 bệnh nhân dùng thuốc ACEi hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin cho thấy nguy cơ nhập viện do tăng kali máu tăng gấp 7 lần ở những bệnh nhân sử dụng co-trimoxazol so với những kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu khác. Bệnh nhân cần được theo dõi nồng độ kali máu sau vài ngày điều trị bằng co-trimoxazol với liều thông thường, đặc biệt đối với bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, bệnh nhân cao tuổi, mắc đái tháo đường hoặc AIDS, bệnh nhân đang dùng thuốc ACEi, thuốc ức chế thụ thể angiotensin hoặc spironolacton. Ảnh hưởng khác trên thận Mặc dù không phổ biến như tăng kali máu, hạ natri máu cũng có nguy cơ xảy ra do tác dụng chẹn kênh natri biểu mô qua trung gian của trimethoprim ở ống lượn xa. Bệnh nhân suy thận mạn có nguy cơ cao gặp tác dụng không mong muốn liên quan đến co-trimoxazol. Mặc dù vậy, thuốc cũng có thể gây tổn thương thận ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tác dụng bất lợi này thường biểu hiện dưới dạng hội chứng quá mẫn, thường gặp nhất là viêm thận kẽ cấp tính. Các triệu chứng thông thường bao gồm sốt, phát ban và tăng creatinin. Tình trạng tăng bạch cầu ái toan và bạch cầu ái toan niệu có thể là tiêu chí hỗ trợ chẩn đoán, nhưng không loại trừ chẩn đoán khi các chỉ số này trong giới hạn bình thường. Ngoài ra, sulfamethoxazol có thể lắng đọng trong lòng ống thận gây tắc nghẽn ống thận và dẫn tới tổn thương thận cấp. Phản ứng này đã được ghi nhận trong một báo cáo ca nhưng thường liên quan nhiều hơn đến các kháng sinh sulfonamid thế hệ cũ.
-Y: Why not consider an alternate antimicrobial? – Cân nhắc một kháng sinh thay thế? Bên cạnh các lợi ích điều trị, đặc biệt cho bệnh nhân nhiễm HIV và bệnh nhân nhiễm trùng do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), co-trimoxazol tiềm tàng nhiều tác dụng không mong muốn. Vì vậy, nên cân nhắc các khuyến cáo sau đây nhằm giảm nguy cơ khi kê đơn co-trimoxazol. • Cân nhắc sử dụng kháng sinh thay thế, đặc biệt trên phụ nữ có thai trong ba tháng đầu, bệnh nhân có thiếu hụt G6DP di truyền hoặc bệnh nhân đang dùng methotrexat. • Xét nghiệm điện giải đồ trong vòng vài ngày kể từ khi bắt đầu điều trị để xác định tình trạng tăng kali máu hoặc hạ natri máu ở nhóm bệnh nhân: suy thận, đái tháo đường, người cao tuổi và bệnh nhân AIDS. Bệnh nhân dùng co-trimoxazol liều cao, sử dụng đồng thời các thuốc ACEi, thuốc ức chế thụ thể angiotensin hoặc spironolacton cũng cần được theo dõi điện giải đồ. • Theo dõi INR trong vòng 3-4 ngày sau khi bắt đầu điều trị ở bệnh nhân dùng warfarin. • Theo dõi tình trạng hạ đường huyết trong vòng vài ngày sau khi bắt đầu điều trị trên những bệnh nhân dùng thuốc điều trị đái tháo đường đường uống (dẫn chất sulfonylurea và dẫn chất meglitinid).
| BẢNG 1. CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN TRONG QUÁ TRÌNH SỬ DỤNG CO-TRIMOXAZOL | ||||
| Tác dụng không mong muốn | Triệu chứng | Yếu tố nguy cơ | Tần suất xuất hiện | |
| N | Neurologic effects – Những ảnh hưởng trên hệ thần kinh | Viêm màng não vô khuẩn | Bệnh tự miễn và HIV | Ít gặp |
| Run tay chân | Hiếm gặp | |||
| Mê sảng | Người cao tuổi, có tiền sử chấn thương thần kinh, nhiễm khuẩn, mắc các rối loạn chuyển hóa | Tương đối ít gặp | ||
| Rối loạn tư thế | Hiếm gặp | |||
| O | Decreased oxygencarrying capacity and other hematologic abnormalities – Giảm khả năng vận chuyển Oxy và những bất thường khác trên huyết học | Methemoglobin huyết | Trẻ sơ sinh dưới 6 tuần tuổi Thiếu hụt enzym methemoglobin reductase phụ thuộc NAD+ | Hiếm gặp |
| Rối loạn đông máu | Suy dinh dưỡng, đặc biệt là thiếu hụt acid folic Thiếu hụt enzym G6P dehydrogenase | Ít gặp | ||
| T | Toxic epidermal necrolysis and other hypersensitivity reactions – Hoại tử thượng bì nhiễm độc và các phản ứng quá mẫn khác | Phản ứng quá mẫn do thuốc (sốt, phát ban hoặc các ảnh hưởng đến hệ cơ quan như rối loạn đông máu, viêm gan, viêm kẽ thận cấp) | Tiền sử gia đình đã gặp hội chứng quá mẫn do thuốc | Ít gặp |
| Phát ban nhẹ hoặc hồng ban nhiễm sắc cố định | Thường gặp | |||
| R | Reproductive toxicity – Độc tính trên thai sản | Những bất thường về cấu trúc (dị tật ống thần kinh, hệ tuần hoàn, hở hàm ếch và bất thường trên hệ tiết niệu) | Thiếu hụt acid folic Phụ nữ có thai sử dụng thuốc trong 3 tháng đầu thai kỳ | Ít gặp |
| Thai nhỏ so với tuổi thai | Phụ nữ có thai sử dụng thuốc trong 6 tháng tiếp theo của thai kỳ | Ít gặp | ||
| Tăng bilirubin máu | Người mẹ sử dụng thuốc sau tuần thứ 32 của thai kỳ | Hiếm gặp | ||
| I | Interactions with other drugs – Tương tác thuốc – thuốc | Ức chế hệ enzym cytochrom P450 (2C8 và 2C9) Ức chế các kênh vận chuyển thuốc tại thận (kênh vận chuyển anion và cation hữu cơ) | Dùng đồng thời nhiều loại thuốc | Thường gặp |
| S | Sugar (hypoglycemia) – Hạ đường huyết | Hạ đường huyết | Bệnh thận mạn tính Sử dụng liều cao co-trimoxazol Sử dụng đồng thời các dẫn chất sulphonylurea hoặc meglitinid | Thường gặp khi có tương tác thuốc – thuốc; Hiếm gặp khi sử dụng cotrimoxazol đơn độc |
| K | Hyperkalemia and other kidney effects – Tăng kali máu và những ảnh hưởng khác trên thận | Tăng kali máu | Bệnh thận mạn tính Sử dụng liều cao co-trimoxazol | Thường gặp |
| Viêm kẽ thận cấp tính | Ít gặp | |||
| Tắc nghẽn ống thận | Ít gặp | |||
| Tăng natri máu | Ít gặp | |||
| BẢNG 2. NHỮNG BẤT THƯỜNG TRÊN HUYẾT HỌC CÓ LIÊN QUAN ĐẾN VIỆC SỬ DỤNG CO-TRIMOXAZOL | |||
| Bất thường huyết học | Cơ chế | Triệu chứng lâm sàng | Yếu tố nguy cơ |
| Ức chế tủy xương | Thiếu hụt acid folic | Thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm tiểu cầu | Suy dinh dưỡng, sử dụng đồng thời các thuốc kháng folat (methotrexat..) |
| Hội chứng quá mẫn do thuốc | Bất thường trên huyết học kèm theo sốt và phát ban thường liên quan đến tăng hoặc giảm bạch cầu lympho | Tiền sử gia đình mắc hội chứng quá mẫn đối với thuốc | |
| Tan máu | Stress oxy hóa | Thiếu máu do tan máu | Thiếu hụt enzym G6PD |
| Suy giảm tiểu cầu do thuốc | Phá hủy tiểu cầu qua trung gian kháng thể đặc hiệu với phức hợp glycoprotein IIb/IIIa | Giảm tiểu cầu | |
| Methemoglobin huyết | Tăng methemoglobin | Hội chứng xanh tím đầu chi, máu màu socola, SpO2 trong máu ngoại vi thấp giả với kết quả khí máu động mạch bình thường | Trẻ sơ sinh dưới 6 tuần tuổi, thiếu hụt enzym methemoglobin reductase phụ thuộc NAD+ |
| BẢNG 3 NGUY CƠ TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ TƯƠNG TÁC ĐÃ GHI NHẬN LIÊN QUAN ĐẾN CO-TRIMOXAZOL | ||
| Thuốc | Cơ chế tương tác | Hậu quả |
| S-warfarin | Ức chế CYP2C9 | Tăng INR và nguy cơ xuất huyết |
| Thuốc điều trị đái tháo đường đường uống: Dẫn chất sulfonylurea (glyburid, gliclazid, glimepirid, glipizid) Dẫn chất meglitinid (repaglinid) | Ức chế CYP2C9 và CYP2C8 | Hạ đường huyết |
| Methotrexat | Ức chế kênh vận chuyển anion hữu cơ ở ống lượn xa, kháng folat | Tăng độc tính của methotrexat (thiếu máu bất sản, nhiễm độc gan, viêm niêm mạc) |
| NSAIDs (ibuprofen, celecoxib, piroxicam) | Ức chế CYP2C9, ức chế thải kali qua nước tiểu (trimethoprim) | Tăng huyết áp, tăng kali máu |
| Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACEi), thuốc ức chế thụ thể angiotensin và spironolacton | Ức chế thải kali qua nước tiểu (trimethoprim) | Tăng kali máu |
| Fluvastatin | Ức chế CYP2C9 | Đau cơ, viêm cơ, tiêu cơ vân |
| Phenytoin (chuyển hóa CYP2C19) | Ức chế CYP2C9 và CYP2C8 | Tăng độc tính của phenytoin |
- THIẾU MÁU TAN MÁU MIỄN DỊCH LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC
Thiếu máu tan máu miễn dịch liên quan đến thuốc là biến cố nghiêm trọng, khó chẩn đoán và nhiều trường hợp dẫn đến kết cục xấu như suy đa tạng và tử vong. Mặc dù vậy, biến cố này thực sự rất hiếm gặp, với tần suất khoảng 1 – 2 ca/1 triệu bệnh nhân. Tỷ lệ trên có khả năng thấp hơn so với thực tế do nhiều trường hợp không được chẩn đoán và xác định nguyên nhân đầy đủ [1]. Ceftriaxon là một trong những thuốc được báo cáo phổ biến nhất liên quan đến biến cố này. Nhân hai ca lâm sàng ghi nhận thiếu máu tan máu liên quan đến ceftriaxon trong Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR, bài viết dưới đây sẽ tổng quan lại về cơ chế bệnh sinh, các biện pháp xử trí và dự phòng biến cố hiếm gặp trên.
Ca lâm sàng
– Ca lâm sàng thứ 1: Bệnh nhân nữ, 46 tháng, 7 kg, tiền sử bại não – động kinh, được chẩn đoán viêm phổi và được chỉ định ceftriaxon 700mg x 1 lần/ngày tiêm tĩnh mạch. Bệnh nhân dùng thuốc đến ngày thứ 9 xuất hiện da xanh, niêm mạc rất nhợt, refill > 2h, mạch ngoại vi không bắt được, mạch trung tâm bắt yếu. Kết quả xét nghiệm: số lượng hồng cầu 1,23 T/L (4,0 – 5,4), hemoglobin 3,6 g/dL (12 – 16), hematocrit 9,5% (37 – 47) (trước khi dùng ceftriaxon, các chỉ số trên trong khoảng giá trị bình thường). Bệnh nhân được chẩn đoán theo dõi cơn tan máu cấp, suy hô hấp. Bệnh nhân được cấp cứu ngưng tuần hoàn, bóp bóng qua nội khí quản, ép tim ngoài lồng ngừng, tiêm adrenalin, truyền khối hồng cầu rửa, truyền huyết tương tươi đông lạnh. Tuy nhiên, bệnh nhân tiên lượng rất nặng và người nhà xin về.
– Ca lâm sàng thứ 2: Bệnh nhân nữ, 47 tháng, 13 kg, viêm màng não được chỉ định ceftriaxon 1300 mg x 1 lần/ ngày tiêm tĩnh mạch. Bệnh nhân dùng thuốc đến ngày thứ 15 xuất hiện cơn khóc thét, kích thích, sau đó giật toàn thể, cơn kéo dài 30 giây, tự cắt cơn. Sau đó, trẻ ngủ yên, tím tái trong cơn, da niêm mạch nhợt, tim đều, mạch rõ, chi ấm, tần số 118 chu kỳ/phút, huyết áp 95/68 mmHg. Kết quả xét nghiệm: số lượng hồng cầu 0,98 T/L (4,0 – 5,4), hemoglobin 3,8 g/dL (12 – 16), hematocrit 10,1% (37 – 47) (trước khi dùng ceftriaxon và ở các ngày thứ 3, ngày thứ 7 và ngày thứ 12 dùng thuốc, các chỉ số trên trong khoảng giá trị bình thường). Bệnh nhân được chẩn đoán thiếu máu nặng – tan máu miễn dịch cấp tính do ceftriaxon. Bệnh nhân được truyền khối hồng cầu từ 250 mL máu toàn phần, truyền Ringer lactat, midazolam (truyền tĩnh mạch) và phenobarbital (uống). Sau truyền máu và ngừng ceftriaxon, bệnh nhân hồi phục.
Cơ chế bệnh sinh
Trước hết, cần phân biệt phản ứng tan máu do thuốc bao gồm: phản ứng gây độc trực tiếp hồng cầu gây tan máu (như ribavirin) hoặc phản ứng tan máu miễn dịch liên quan đến thuốc, dẫn đến tan máu nội mạch hoặc ngoại mạch. Tan máu miễn dịch do thuốc có thể xảy ra thông qua cơ chế hình thành kháng thể liên quan đến thuốc hoặc cơ chế hấp phụ protein không phải miễn dịch. Kháng thể liên quan đến thuốc lại được chia thành hai loại: phụ thuộc thuốc và không phụ thuộc thuốc. Kháng thể phụ thuộc thuốc cần sự có mặt của thuốc (hoặc chất chuyển hóa của thuốc) để liên kết và gây ly giải hồng cầu. Trái lại, kháng thể không phụ thuộc thuốc hoạt động tương tự kháng thể tự miễn, chủ yếu liên kết với cấu trúc màng hồng cầu mà không cần có mặt của thuốc nghi ngờ. Với loại này, thuốc chỉ đóng một phần nhỏ và không đáng kể ở vị trí liên kết. Kháng thể không phụ thuộc thuốc ít gặp hơn so với kháng thể phụ thuộc thuốc. Kháng thể phụ thuộc thuốc thường liên quan đến cefotetan, ceftriaxon và piperacilin. Trong khi đó, fludarabin, methyldopa và các chất ức chế beta-lactamase và hóa trị liệu chứa platinum thường là nguyên nhân gây kháng thể không phụ thuộc thuốc. Phân tích sâu hơn nữa, các kháng thể phụ thuộc thuốc lại được phân biệt với nhau dựa trên cơ chế liên kết của thuốc với hồng cầu. Trong đó, nếu thuốc và hồng cầu liên kết theo cơ chế cộng hóa trị, sẽ dẫn đến phản ứng theo cơ chế hấp phụ thuốc hay phản ứng kiểu penicillin; còn nếu thuốc liên kết với hồng cầu bằng một liên kết lỏng kẻo hơn sẽ gây phản ứng kiểu phức hợp miễn dịch. Sơ đồ tóm tắt các loại tan máu miễn dịch do thuốc khác nhau được trình bày trong Hình 1 .
Thiếu máu tan máu do ceftriaxon thường do cơ chế hình thành phức hợp miễn dịch. Ceftriaxon và các chất chuyển hóa có thể liên kết với kháng thể trong huyết tương hình thành phức hợp miễn dịch. Các phức hợp miễn dịch liên kết không đặc hiệu với màng tế bào hồng cầu, kích hoạt bổ thể và gây phá hủy hồng cầu. Các phản ứng ly giải hồng cầu do kích hoạt bổ thể thường xảy ra trong lòng mạch. Các phản ứng này thường cấp tính, nặng, giải phóng hemoglobin vào huyết tương, xuất hiện hemoglobin trong nước tiểu. Trong những trường hợp nghiêm trọng, có hiện tượng giảm mạnh và đột ngột hemoglobin sau khi sử dụng thuốc. Phản ứng thiếu máu tan máu ở trẻ em thường nặng và diễn tiến xấu, với khoảng 36% trường hợp ghi nhận hậu quả tử vong.
| Tan máu miễn dịch do thuốc |
Hình 1. Tóm tắt các loại thiếu máu tan máu liên quan đến thuốc
| Kháng thể liên quan đến thuốc |
| Hấp thụ protein không liên quan đến miễn dịch |
| Kháng thể phụ thuộc thuốc |
| Kháng thể không phụ thuộc thuốc |
| Cơ chế hấp thu thuốc |
| Cơ chế phức hợp miễn dịch |
Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng Thiếu máu tan máu do thuốc thường xuất hiện sau khoảng vài ngày đến vài tuần sau khi sử dụng thuốc. Các triệu chứng có thể bao gồm: mệt mỏi, vàng da, chán ăn, đau bụng. Đa số các triệu chứng này liên quan đến phản ứng tan máu. Với các trường hợp nặng, có thể có các triệu chứng xanh xao, mất ý thức, co giật và hạ huyết áp xảy ra do hiện tượng thiếu máu cấp tính. Một số triệu chứng khác có thể bao gồm đau lưng dưới, giảm trương lực cơ. Trong đó, đau lưng thường liên quan đến sự lắng đọng của các mảnh vỡ hồng cầu bị phá hủy tại thận, còn giảm trương lực cơ thường do oxy không đủ cung cấp đến các mô khi số lượng hồng cầu giảm nhanh chóng Về cận lâm sàng, không có một xét nghiệm chẩn đoán đặc hiệu chuyên biệt cho thiếu máu tan máu. Thông thường, bệnh nhân có kết quả thiếu máu, hemoglobin thấp không có nguyên nhân rõ ràng. Bệnh nhân có số lượng hồng cầu lưới tăng không xuất phát từ nguyên nhân tăng sản xuất hồng cầu do gần đây có chảy máu hoặc do bổ sung sắt, vitamin B12, folat, đồng hoặc do sử dụng erythropoietin. Ngoài ra, xét nghiệm máu có thể ghi nhận các kết quả bất thường như haptoglobin thấp, nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) cao, nồng độ bilirubin gián tiếp cao là dấu hiệu của hiện tượng phá hủy hồng cầu. Phết máu ngoại vi có thể phát hiện các hình thái hồng cầu bất thường như hồng cầu hình cầu (spherocytes) hoặc mảnh vỡ hồng cầu (schistocytes)
Thiếu máu tan máu miễn dịch được đặc trưng bởi xét nghiệm kháng globulin trực tiếp (DAT hoặc xét nghiệm Coombs trực tiếp) dương tính và/hoặc xét nghiệm kháng globulin gián tiếp (IAT hoặc xét nghiệm Coombs gián tiếp) dương tính. Các xét nghiệm này giúp xác định tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân có cơ chế miễn dịch hay không liên quan đến miễn dịch. Trong đó, xét nghiệm Coombs trực tiếp dùng để phát hiện các kháng thể được gắn lên bề mặt hồng cầu, còn xét nghiệm Coombs gián tiếp dùng để phát hiện các kháng thể bất thường trong huyết thanh của bệnh nhân. Biến chứng nặng của thiếu máu tan máu do thuốc bao gồm suy thận cấp, suy đa tạng và ngừng tim đột ngột. Bệnh nhân suy thận không chỉ do giảm tưới máu mà còn do độc tính trên thận của hemin và hemoglobin tự do, đặc biệt trong trường hợp có tắc nghẽn ống thận. Cơn tan máu cấp là biến cố nguy hiểm có thể xảy ra khi thiếu máu tan máu xảy ra cấp tính, đột ngột cùng với sự gia tăng số lượng hồng cầu lưới
Theo dõi và xử trí Việc điều trị thiếu máu tan máu do thuốc phụ thuộc vào mức độ nặng của triệu chứng và tình trạng tan máu. Do đó, việc phát hiện sớm và xử trí kịp thời đóng vai trò quan trọng. Ngừng thuốc nghi ngờ là biện pháp cần thiết đầu tiên. Đa số các trường hợp phản ứng nhẹ đến trung bình thường cải thiện rõ rệt sau khi ngừng thuốc khoảng 2 tuần mặc dù phản ứng Coombs trực tiếp có thể dương tính hàng tháng. Các trường hợp phản ứng nặng (hemoglobin < 7 g/dL) cần truyền máu. Không nên trì hoãn việc truyền máu ở bệnh nhân nặng mặc dù khó xác định được máu có phản ứng chéo tương thích ở bệnh nhân có test Coombs dương tính. Bệnh nhân có thể cần thực hiện phương pháp trao đổi huyết tương hoặc lọc huyết tương nếu xảy ra sốc, tuy nhiên, các trường hợp này tương đối hiếm gặp
Việc xác định cơ chế phản ứng thiếu máu tan máu xảy ra theo loại kháng thể phụ thuộc thuốc hay không phụ thuộc thuốc cũng giúp bác sĩ có hướng xử trí phù hợp. Đối với các trường hợp do kháng thể không phụ thuộc thuốc, bên cạnh việc ngừng thuốc, do có tính chất tương tự tự kháng kháng thể, bệnh nhân nên được điều trị như thiếu máu tan máu do kháng thể nóng, cụ thể là sử dụng corticoid và bổ sung immunoglobulin tĩnh mạch (IVIG) hoặc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch nếu phản ứng nặng và dai dẳng. Tuy nhiên, thuốc có thể tạo ra các kháng thể theo nhiều cơ chế trên cùng một cá thể. Vì vậy, bác sĩ cần theo dõi chặt chẽ tình trạng và đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân để xử trí kịp thời.
Riêng với ceftriaxon, một tổng kết cơ sở dữ liệu EMBASE, MEDLINE và cơ sở dữ liệu Cảnh giác Dược của Hoa Kỳ và Canada đến năm 2014 ghi nhận 37 ca thiếu máu tan máu miễn dịch liên quan đến ceftriaxon. 70% bệnh nhân có bệnh lý mắc kèm, trong đó, thiếu máu hồng cầu hình liềm là bệnh mắc kèm thường gặp nhất. Có đến 65% bệnh nhân đã từng sử dụng ceftriaxon trước đó và 59% bệnh nhân có hemoglobin mới phát hiện trong nước tiểu. Điều đó cho thấy tầm quan trọng của việc khai thác tiền sử sử dụng ceftriaxon và sàng lọc hemoglobin trong nước tiểu như một biện pháp giúp phát hiện sớm biến cố hiếm gặp nhưng nghiêm trọng này. Bên cạnh đó, cần cân nhắc cẩn thận khi kê đơn các kháng sinh cephalosporin khác ở bệnh nhân có tiền sử thiếu máu tan máu liên quan đến ceftriaxon do nguy cơ xuất hiện phản ứng chéo. Một số kháng sinh trong nhóm cephalosporin đã được ghi nhận có phản ứng chéo in vitro với kháng thể ceftriaxon bao gồm: cefamandol, cefoperazon, cefotaxim.
Tóm lại, thiếu máu tan máu miễn dịch liên quan đến ceftriaxon nói riêng và thuốc nói chung là biến cố hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có nguy cơ tử vong cao. Việc điều trị thiếu máu tan máu do thuốc phụ thuộc vào mức độ nặng của triệu chứng và tình trạng tan máu. Phát hiện sớm và xử trí kịp thời đóng vai trò quan trọng, trong đó, ngừng thuốc nghi ngờ là biện pháp cần thiết đầu tiên.
